À la mort d’Henri IV, Marie de Médicis devient reine de France et régente jusqu’à la majorité de son fils Louis XIII. Ce changement de main du pouvoir contrarie l’ambition de Champlain en Nouvelle-France, puisque ni Marie de Médicis ni ses proches conseillers ne portent un grand intérêt à l’exploration et à la colonisation en Amérique du Nord.

Au cours de cette période, Champlain s’emploie à nouer des relations en haut lieu, auprès de la cour royale et de l’Église catholique, afin de pérenniser le soutien à l’exploration et à la colonisation de la Nouvelle-France. À la fin de l’année 1610, il signe un contrat qui lui permet d’épouser Hélène Boullé de Paris. Le mariage est célébré en l’église de Saint-Germain-l’Auxerrois le 30 décembre, après quoi Hélène retourne vivre chez ses parents, où elle demeure jusqu’à l’âge de 14 ans en 1612.

En mars 1611, Champlain retourne en Nouvelle-France. Il parvient à Tadoussac à la mi-mai, puis remonte le Saint-Laurent, marquant une escale à Québec avant de poursuivre sa route vers les actuels rapides de Lachine, où il a l’intention de rencontrer ses alliés autochtones. Au cours de cette excursion, il explore et cartographie l’actuel site de Montréal, où il aménage plusieurs potagers d’essai. Il rejoint ensuite ses alliés hurons-wendat près des rapides, où il retrouve Étienne Brûlé. Dans le même temps, Savignon, qui a accompagné Champlain en France en 1610, retrouve les siens et raconte ses expériences outre-Atlantique. Après avoir quitté les Hurons-Wendat, Champlain retrouve ses alliés algonquins (anishinabegs) et renforce l’alliance existante par des fêtes et des réunions, ainsi que par l’échange de jeunes hommes de chaque culture.

Champlain retourne en France à l’automne 1611 et continue de promouvoir les alliances et le soutien en faveur de la Nouvelle-France à la cour royale. Ses efforts sont récompensés en 1612, lorsque Louis XIII nomme Charles de Bourbon, comte de Soissons, lieutenant-général et vice-roi de la Nouvelle-France, et lui octroie un monopole de la traite des fourrures pour 12 ans. Soissons choisit Champlain comme lieutenant, avec l’ordre de trouver une route commerciale traversant le Canada pour rejoindre l’Asie.

Peu de temps après que ces modalités sont mises en place, Soissons décède et c’est son neveu Henri de Bourbon, prince de Condé, qui rachète la charge de lieutenant-général, amiral et vice-roi de la Nouvelle-France. À l’instar de son oncle, il se voit attribuer un monopole de commerce pour 12 ans et choisit Champlain comme lieutenant en lui octroyant des pouvoirs étendus en Nouvelle-France. Champlain retourne dans la vallée du Saint-Laurent en 1613, fort de son nouveau titre et de nouveaux projets d’incursions sur le continent.