Le 24 avril 1615, Champlain, le capitaine Pont-Gravé et quatre récollets s’embarquent pour la Nouvelle-France à bord du Saint-Étienne. Ils parviennent à Tadoussac vers la fin du mois de mai, puis poursuivent leur route vers Québec. Parvenu à destination, Champlain adresse sur-le-champ ses ordres aux colons, puis remonte le Saint-Laurent jusqu’à la rivière des Prairies, où il est accueilli par un groupe important d’Autochtones, qui compte notamment des membres des nations huronne-wendat et algonquine (anishinabeg). Ceux-ci demandent à Champlain de les aider dans leur attaque contre les Onondagas et les Oneidas, qui font peser une menace permanente sur les routes de la traite des fourrures suivant le haut Saint-Laurent et la rivière des Outaouais.

Acceptant de participer à cet assaut, Champlain retourne précipitamment à Québec pour y effectuer les préparatifs nécessaires. Il parvient avec retard au point de rendez-vous fixé avec ses alliés autochtones, mais poursuit tout de même son voyage, remontant d’abord la rivière des Prairies, puis longeant la rivière des Outaouais jusqu’à l’île Morrison. Ensuite, son groupe fait route jusqu’à la rivière Mattawa, qu’il traverse, ainsi que d’autres voies navigables, pour atteindre l’actuel lac Nipissing. Au cours de ses excursions, Champlain rencontre plusieurs nations autochtones et promeut des alliances avec les Français. Après avoir rencontré les Nipissings, il longe la rivière des Français et aboutit au lac Huron, puis traverse la baie Georgienne pour atteindre un site se trouvant à proximité de l’actuelle ville de Penetanguishene.

Champlain consacre beaucoup de temps à l’exploration de la Huronie, visite plusieurs villages de la confédération huronne, dont Carhagouha, et consigne ses observations et ses impressions au fil de son voyage.

Il atteint le village de Cahiagué le 17 août 1615, où il participe aux préparatifs de l’assaut imminent contre les Iroquois (Haudenosaunees).

Champlain et ses compagnons hurons-wendat quittent Cahiagué le 1^er septembre et sont rejoints par leurs alliés algonquins (anishinabegs) à proximité de l’actuelle cité d’Orillia. Ensemble, ils se dirigent vers le sud-est en direction du lac Ontario, en suivant une route située près de l’actuelle voie navigable Trent-Severn. Parvenus au lac Ontario, ils longent la côte orientale, traversent les terres jusqu’à la rivière Oneida, puis parviennent à un village fortifié onondaga le 10 octobre 1615.

Confrontés à cette place forte, Champlain et ses alliés construisent un « cavalier », c’est-à-dire une structure en bois leur permettant de surplomber le fort et d’y opérer des tirs. Ils tentent également d’incendier les murs extérieurs, mais sans succès. Il devient vite évident qu’il est impossible de s’emparer du village fortifié. Deux chefs hurons-wendat sont blessés au cours des affrontements et Champlain est touché à la jambe par des tirs de flèches. Ils décident de battre en retraite et d’attendre les renforts de la part de la nation susquehannock.

Avant le départ de Cahiagué de Champlain et ses alliés, une délégation de 12 guerriers hurons-wendat, accompagnés d’Étienne Brûlé, fait route vers le sud pour enrôler les Susquehannocks, également en guerre contre la Ligue iroquoise des Cinq-Nations. Il est possible qu’une partie de leur trajet vers le sud jusqu’au lac Ontario ait longé le « passage de Toronto » reliant la baie Georgienne au lac en passant par une série de voies navigables et de portages. Si cette hypothèse est avérée, et si Brûlé a descendu la rivière Humber, alors il est le premier Européen à fouler cette région où se trouve aujourd’hui Toronto, lorsqu’il fait route vers le sud pour rencontrer les Susquehannocks.

Étienne Brûlé et ses compagnons parviennent à enrôler des alliés susquehannocks pour participer à l’assaut, mais ils arrivent en retard au point de rendez-vous convenu. Lassés d’attendre, Champlain et ses alliés se retirent deux jours avant leur arrivée. Blessé, Champlain est transporté pendant une partie du trajet dans un panier prévu à cet effet. Alors qu’il s’attend à être mené à Québec, ses alliés le ramènent en Huronie, où il passe l’hiver 1615-1616.

Champlain passe une grande partie de l’hiver dans la cabane du chef Atironta, qui lui fournit des vivres en abondance. Profitant pleinement de ces instants, Champlain arpente la Huronie. Il participe à une chasse aux cerfs huronne, qu’il observe avec grand intérêt, et admire le paysage et la vie sauvage de la Huronie.

En janvier 1616, il retrouve le père Le Caron à Carhagouha et, au cours des semaines qui suivent, rend visite aux Pétuns, aux Nipissings et aux Ottawas.

Champlain quitte la Huronie au mois de mai, puis atteint Québec le 11 juillet 1616. Il ne retournera jamais en Ontario; néanmoins, ses observations et ses écrits ont profondément façonné les débuts de l’histoire européenne de cette province.